Llevando a cabo 14 meses después de Prototype, Nueva York estilizada y cero (NYZ), se ha dividido en tres regiones. Cada región está afectada por cómo NY es por el Virus de luz negra. La zona roja es la casa de Alex Mercer, en donde el virus de luz negra crece sin trabas, se desarrolla y muta. La Zona Verde es un área en cuarentena llena de barrios marginales y gente pobre, es muy concurrida y mientras el virus se desarrolla allí, es de menor importancia. La Zona Amarilla se parece a una ciudad no infectada de Nueva York, excepto por la presencia de Blackwatch. James Heller tendrá las misiones de cada zona y la dificultad de cada misión dependerá de la zona en la que se lleva a cabo en Blackwatch se acredita como ocupando y controlando NYZ, pero se dice que Nueva York en realidad pertenece a Alex Mercer, aunque este último se ha convertido en un fantasma y sólo se le ve pocas veces y aun así sólo una pequeña muestra de él por una fracción de segundo puede ser atrapado. Debido a la mutación del virus, Heller no es del todo como Mercer en términos con el virus. La mutación del virus le ha otorgado zarcillos, que hacen que la apariencia de Heller más fluido y orgánico que hick metálico, delegado de Mercer, los insectos quitina coloración similar a la sangre a secas.
