El juego empieza cuando Edward Carnby, un investigador privado de eventos paranormales y personaje principal de la saga, es llevado a una azotea para ser asesinado. El guardia es asesinado por una fuerza desconocida. Edward tiene amnesia y no recuerda nada. Él busca una manera de salir del edificio, también precencia como personas son asesinadas o son poseidas por una fuerza "demoniaca". Durante su busqueda por una salida, conoce a Sarah Flores, una comerciante de arte (una urbanista en la version de PS2/Wii). Juntos hacen su camino hasta el aparcamento donde conocen a Theophile Paddington, un anciano que dice saber que esta pasando. El dice que lo que pasa en el edificio es por una piedra, que recientemente, ha sido usada por Edward. Y ha sido tomada por un hombre llamado Crowly, quien ha desatado su poder. Los 3 toman un auto del aparcamento y salen a la ciudad, encontrandose con el mismo caos que dejaron en el edificio. Después de escapar de un apocaliptico terremoto con gigantes fisuras siguiendolos por la calle, se estrellan en Central Park. Ahí, Theophile les dice que no tiene las fuerza para continuar. Y le da la piedra a Edward y les dice a el y a Sarah que lo vean en el museo. Luego Theophile se suicida.
