El juego sigue la línea argumental de la Guerra Civil: una lucha entre héroes y villanos causa una explosión en Stamford, Connecticut, matando a 612 civiles (entre ellos varios niños en edad escolar). El gobierno califica el incidente de "negligencia superheroica", y el público exige un Acta de Registro Super Humano. El Gobierno aprueba la ley, y todos los meta-humanos se ven obligados a cumplir o incumplir la ley. En el juego, los jugadores pueden elegir entre el lado Pro-Registro, encabezado por Iron Man y Mr. Fantástico, o el lado anti-Registro, encabezado por el Capitán América y Luke Cage. Varios otros personajes están "bloqueados" en un lado específico.
Múltiples finales están disponibles, y están determinados por el lado elegido al inicio del juego. Tanguay afirmó que la historia se centra en las consecuencias de la Guerra Civil.
